２．天然由来核内受容体アゴニストの探索及び疾患への応用研究
核内受容体はリガンド依存的に遺伝子発現を制御する転写因子で遺伝子スーパーファミリーを形成しており、これまでにヒトでは48種類が見出されている。核内受容体サブファミリー2に属するレチノイドX受容体（RXR）は、サブファミリー1に属するliver X receptor (LXR)、peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)、retinoic acid receptor (RAR)、vitamin D receptor (VDR)、farsenoid X receptor (FXR)とヘテロダイマーを、また、RXRホモダイマーを形成することで遺伝子の転写活性を調節している。そしてこれらは、生体内において細胞の増殖分化・糖代謝・脂質代謝・骨代謝・免疫応答など様々な生理作用に関与している。特に上記核内受容体は、１）生体内代謝産物を内因性生理的リガンドとしていること、２）リガンド結合部位が比較的大きいため、リガンド特異性が低く、種々のリガンドを結合できること、３）リガンドにより誘導される核内受容体の構造変化の違いにより複合体にリクルートされる転写調節因子の種類が異なり、最終的に活性化される遺伝子が異なること、などの特徴を有している。植物成分には生体成分に構造が類似した化合物が多く存在しており，これらは核内受容体の転写活性を巧妙に調節し、生体の恒常性維持機構の破綻を防ぐことができる可能性が考えられる。そこで当研究室では、各種核内受容体に対する細胞/組織選択的リガンドを探索することにより、生活習慣病、加齢性疾患の発症・進展を抑制できるような新たな疾患予防・治療薬の開発を目指している。
|
|
図. アミロイドβの分解・除去における核内受容体の関与
・ブラジル産プロポリス由来RXRアゴニストの同定
プロポリスは、ミツバチが植物の新芽や樹脂を集めて作る樹脂製混合物であり、ミツバチは巣の隙間をプロポリスで埋めることで建材として用いるのみでなく、巣内の抗菌性を保つ働きがあると考えられている。プロポリスの成分は、基原となっている植物に由来し、地域間で大きく異なる。サプリメントとして最もよく用いられているブラジル産のものは、キク科植物Baccharis dracunculifoliaを主な原料として産生されており、他地域のものと異なる成分系を有している。ブラジル産プロポリスに関する過去の多くの研究では、桂皮酸誘導体の一種であるartepillin Cを主な生理活性成分として抗菌活性・抗腫瘍活性・抗酸化活性等が報告されてきた。我々の研究室では、ブラジル産プロポリスのEtOH抽出エキスがレチノイドX受容体（RXR）アゴニスト活性を有することを新たに見出し、活性を指標とした化合物の分離精製を行うことでその活性本体としてdrupaninを同定した。一方、従来多くの生理活性が報告されているartepilin Cに関しては、RXRアゴニスト活性を全く示さなかった。更に詳細な検討を行った結果、drupaninはRXRアゴニスト活性の他、弱いPPARγアゴニスト活性を有する事が判明し、PPARγ/RXRデュアルアゴニストであると結論付けた。
K. Nakashima et al., Identification of a naturally occurring retinoid X receptor agonist from Brazilian green propolis. Biochim. Biophys. Acta, 1840, 3034-3041 (2014). [PubMed]
